세계보건기구(World Health Organization)의 정의에 따르면 골다공증이란 전신적인 골격계 질환으로 뼈의 미세구조의 이상과 골량의 감소가 일어나는 질환으로¹⁾, 이에 따라 작은 충격에도 쉽게 골절을 일으킬 수 있는 가장 흔한 골대사성 질환이다. 골다공증의 가장 큰 원인은 에스트로겐 결핍으로 인한 골의 재흡수 증가나 노화로 볼 수 있으며 그 외에 영양결핍, 유전적 요인, 갑성선질환, 햇빛 부족 등에 의한 칼슘 및 인 대사장애, 골성숙 결함 등이 원인이 될 수 있다²⁾. 임상적으로 골다공증은 골절이나 이차적 구조적 변화가 나타나기 전까지 무증상인 경우가 많아 진단이 늦어질 수 있다. 이미 신체적 변형과 척추골격의 미세한 해부학적 변화가 동반된 경우 급성 및 만성 통증이 나타날 수 있다³⁾.

전 세계적으로 약 2억여 명의 골다공증 환자가 있으며⁴⁾, 건강보험심사평가원 통계에 따르면 우리나라에서 골다공증으로 병원을 찾은 환자는 2015년 821,754명에서 2019년 1,079,548명으로 약 31%가 증가한 것으로 집계됐다. 이 중 50-59세 환자가 13.8%, 60-69세 환자가 31.8%, 70-79세 환자가 34.5%, 80세 이상 환자가 18.1%로 50대 이상 환자가 전체 환자 중 약 98% 이상을 차지했다⁵⁾. 따라서 전 세계적으로 노령화가 급속히 진행되어 노인 인구가 급증하고 있는 현대 사회에서 골다공증의 예방과 치료는 중요한 문제로 대두되고 있다⁶⁾.

오늘날 골다공증 치료에는 bisphosphonate 계열, selective estrogen receptor modulators, calcitonin, parathyroid hormone (PTH) 등이 사용되고 있으며, 이 중 bisphosphonate 계열의 약물을 이용한 치료가 제1 선택으로 꼽힌다⁷⁾. 그러나 bisphosphonate 경구 투여 시 장 내 흡수율이 저조하여 아침 공복에 섭취해야 하는 불편감이 있으며 위장관계 부작용 및 장기 복용 시 턱뼈의 괴사나 비전형 골절 등의 부작용이 동반될 수 있는 것으로 보고된 바 있다⁸⁾. 경구 투여의 부작용을 줄이기 위하여 정맥주사로 투여하는 경우 근육통, 발열 등의 부작용을 야기할 수 있어 역시 주의가 필요하다⁹⁾. 또한 bisphosphonate 계열 다음으로 흔하게 쓰이는 에스트로겐 대체 요법은 유방암, 자궁암 등의 발생을 높이는 것으로 알려져 있다¹⁰⁾. 이처럼 현재 골다공증 치료법에는 여러 가지 부작용이 동반된다. 따라서 현재 임상에서 보편적으로 쓰이는 골다공증 치료제의 단점을 보완하면서 더욱 효과적인 치료법과 예방법의 개발은 매우 중요하다.

현재까지 많은 연구에서 한약 치료가 골밀도를 상승시키고 골다공증의 증상을 개선시켜 골다공증의 치료 및 예방제로서 의미가 있으며 치료로 인한 부작용 발생률은 낮다고 보고하였다^11,12). 이전에도 골다공증의 한약 치료에 관한 연구 동향에 대한 문헌 고찰이 시행된 바 있으나¹³⁾, 해당 논문은 2010년에 작성된 논문으로 2000년 이후부터 2009년까지의 연구만 다루었고, in vitro 연구가 다수 포함되어 있으며 각 연구에서 밝힌 치료 효과나 기전에 대한 언급이 부족하다는 한계가 있다.

이에 저자는 본 연구에서 한약의 경구 투여를 통해 발생하는 골다공증 치료 효과에 대한 최근 10년간의 연구 동향을 분석하여 향후 진행되는 실험 연구에 최신 지견을 반영하는 데에 도움이 되고자 했으며, 나아가 실제 임상에서 참고하여 활용할 수 있는 연구를 저술하는 것을 목적으로 했다. 따라서 2011년부터 2020년까지 발표된 국내 및 국외에서 작성된 골다공증의 한의학적 치료 효과에 대한 in vivo 동물 실험 및 임상시험에 대한 문헌 고찰을 시행하여 골다공증 치료에 쓰이는 본초 및 한약 처방, 실험 설계 구조, 치료 효과, 안전성 등을 정리하였다.

1. 데이터베이스 선택 및 검색

본 연구의 자료검색은 2020년 12월 15일부터 2021년 1월 15일까지 진행하였고, 2011년 1월 1일부터 2020년 12월 31일까지 국내외 학술지에 발표된 논문을 대상으로 하였다. 언어는 국문, 영어, 중국어로 제한하였다. 논문을 검색하기 위하여 국내 데이터베이스로는 한국학술정보(Koreanstudies Information Service System), 국가과학기술정보센터(National Digital Science Library), 한국전통지식포탈(Koreatk), 한국의학논문데이터베이스(KMbase), 한국학술지인용색인(Korea Citation Index), Research Information Sharing Service, DBpia를 이용하였고, 국외 데이터베이스로는 PubMed, Cochrane Library, China National Knowledge Infrastructure (CNKI)를 이용하였다. 국내 데이터베이스 검색어는 주제어 및 초록에서 ‘골다공증’ 혹은 ‘Osteoporosis’와 ‘한약’ 혹은 ‘Korean Medicine’을 연산자 AND로 조합하여 ‘골다공증 AND 한약’, ‘Osteoporosis AND Korean Medicine’으로 검색한 결과를 사용하였다. 국외 데이터베스 중 영문 논문을 검색하고자 사용했던 PubMed와 Cochrane Library에서는 주제어 및 초록에서 ‘Osteoporosis’와 한약 치료를 의미하는 ‘Chinese medicine’, ‘herbal medicine’, ‘Korean medicine’을 연산자 AND로 조합하여 ‘Osteoporosis AND Chinese medicine’, ‘Osteoporosis AND herbal medicine’, ‘Osteoporosis AND Korean medicine’의 검색어를 사용하여 선별된 연구를 취합하였다. 중국 논문 검색을 위하여 사용한 CNKI에서는 Cross- Language Search 기능을 사용하였고, 주제어 및 키워드에서 ‘Osteoporosis’와 한약 치료를 의미하는 ‘Chinese medicine’을 검색어로 사용하였다. CNKI 1차 검색 결과 이외 데이터베이스에서 검색한 결과에 비해 비교적 방대한 수의 자료가 검색되었으며, 방대한 특성에 따라 동물 실험 및 임상 연구 검색에 추가적인 제한을 두었다. 1차 검색 결과를 모두 살펴보면 동물 실험 논문은 rat, mouse, zebra fish를 이용한 논문이 검색됐으나 zebra fish를 이용한 논문은 모두 in vitro 실험으로 검색어 설정에서 제외하여 진행했다. 임상연구 또한 무작위 대조군 임상연구로 한정하였다. 이에 따라 추가적으로 쥐를 이용한 동물 실험 연구 및 무작위 대조군 임상연구 선별을 위하여 초록에서 ‘rat’, ‘mouse’, ‘randomized controlled trial’를 추가로 연산자 AND로 조합하여 ‘Osteoporosis AND Chinese medicine AND rats’, ‘Osteoporosis AND Chinese medicine AND mouse’, ‘Osteoporosis AND Chinese medicine AND randomized controlled trial’을 검색하여 자료를 선별하였다.

2. 선정기준

상기 검색 기준으로 검색된 논문은 총 872편이었고, 그 중 논문 제목 및 초록을 통해 골다공증 및 한의학과 관련성 없는 논문을 제외하여 420편의 논문을 선별하였다. 중복 게재된 논문으로 국내 데이터베이스 결과 중 44편, 국외 데이터베이스 결과 중 26편을 제외하여 350편의 논문을 1차로 선정하였다. 1차로 선정된 모든 논문의 초록을 읽고 실험 연구가 아닌 논문 66편, 중재로 한약만을 사용하지 않은 논문 20편, 국내에서 사용하지 않는 약재를 이용한 논문 43편, 본초의 특정 성분만을 추출한 연구 23편, in vitro 연구 95편을 제외하여 총 103편의 논문을 2차로 선정하였다. 2차 선정된 103편 중 원문을 구할 수 없는 논문 17편을 제외한 86편의 논문의 원문을 모두 읽은 후 논문 내 처방구성이 명확히 명시되지 않은 6편과 처방 내 가감을 통해 중재 기준이 명확하지 않은 논문 8편을 추가적으로 제외하였다. 결과적으로 국내 25편, 국외 47편으로 총 72편의 논문이 최종적으로 선정되었다(Fig. 1)^14-85).

Fig. 1. Flowchart for study selection. CNKI: China National Knowledge Infrastructure.

1. 연도별 분류

선정된 논문 72편의 출간 년도를 분석한 결과 2020년에 가장 많은 11편, 2018년에 10편, 2016년과 2017년에 9편, 2015년에 8편, 2011년과 2019년에 7편, 2012년에 5편, 2014년에 4편, 그리고 2013년에 가장 적은 2편이 출간되었다(Table I).

Table I. Summary of Studies.

Year(First author)	Name of herbal medicine	Duration	Type of osteoporosis	Target	Number group dividing	Analysis	Outcome	Safety
2011 (Park)14)	Puerariae Radix	16 weeks	Postmenopausal	Rat	Total 24. Sham OP 6. OVX 6. OVX+alendronate 6. OVX+Puerariae Radix 6.	Food consumption, body weight, uterine weight, histological analysis, Tb.Th, Tb.V, BV/TV, uterine structure, serum OC, serum ALP, serum CTx	Significantly increase: BV/TV, Tb.Th. Significantly decrease: serum OC, ALP, CTx. Lower bidy weight than OVX group.	Not mentioned
2011 (Lee)15)	Ligustri Lucidi Fructus, Vici Herba extract	8 weeks	Postmenopausal	Rat	Total 28. Sham OP 7. OVX 7. OVX+Ligustri Lucidi Fructus 7. OVX+Vici Herba extract 7.	BMD, serum OC, serum ALP, serum P, urinary Ca, urinary P, urinary deoxypyridinoline, ash bone weight, body weight, uterine weight	Significantly increase: spinal, femoral BMD, fibula-tibial ash weight. Significantly decrease: serum OC, ALP, P, urinary deoxypyridinoline, body weight.	Not mentioned
2011 (Do)16)	Polygoni Multiflori Radix	4 weeks	Postmenopausal	Rat	Total 60. Sham OP 10. OVX 10. OVX+alendronate 10. OVX+Polygoni Multiflori Radix low 10. OVX+Polygoni Multiflori Radix middle 10. OVX+Polygoni Multiflori Radix high 10.	Body weight, relative bone weight, bone thickness, bone length, levels of Ca, P in tibia, levels of Ca, P in serum, BMD, FL, histological analysis, Tb.V, Tb.Th, Tb.N, Cbt, Ocn	Dose-dependant. Significantly increase: bone weight, Tb.V, Tb.Th, Tb.L, Tb.N, Cbt, serum Ca, P, BMD, bone strength. Significantly decrease: serum OC.	Not mentioned
2012 (Yu)17)	Samgieumgamibang	3 months	Postmenopausal	Patient	Total 23. Only fosamax 9. Samgieumgamibang+fosamax 14(fosamax = alendronate sodium 10 mg qd).	BMD, T-score	Significantly increase: BMD, T-score	Not mentioned
2012 (Kim)18)	Cuscutae Semen	8 weeks	Postmenopausal	Rat	Total 24. Normal 8. OVX 8. OVX+Cuscutae Semen 8.	Body weight, level of albumin, AST, ALT, ALP, TC, TG, T4, Ca, P, E2 in serum, femur bone weight, ash bone weight, histological analysis, Tb.Th, Tb.a, oseoblast area, osteoclast area	Significantly increase: serum Ca, P, Tb.Th, Tb.a, bone weight, bone ash weight. Significantly decrease: osteoclast & osteoblast area, ALP activity.	No hepatotoxicity. No change in ALP, AST, ALT.
2013 (Lim)19)	Eleutherococcus senticosus Bark	8 weeks	Postmenopausal	Rat	Total 60. Sham OP 10. OVX 10. OVX+E2 10. OVX+Eleutherococcus senticosus Bark low 10. OVX+Eleutherococcus senticosus Bark middle 10. OVX+Eleutherococcus senticosus Bark high 10.	Body weight, BMD, uterus index, organ index, level of ALP, CTx, OC, E2 in serum	Significantly increase: femur BMD. Significantly decrease: ALP, CTx, and OC levels.	Not mentioned
2013 (Park)20)	Eisenia bicyclis	6 weeks	Postmenopausal	Rat	Total 40. Sham OP 10. OVX 10. OVX+Eisenia bicyclis low 10. OVX+Eisenia bicyclis high 10.	Body weight gain, food intake, food effeciency ratio, organ weight, serum ALP, collagen and pyridinoline content in cartilage and bone	Significantly increase: collagen, pyridinoline content. Significantly decrease: ALP activity.	Not mentioned
2014 (Kim)21)	Lycii Fructus, Lycii Folium	8 weeks	Postmenopausal	Rat	Total 24. Sham OP 6. OVX 6. OVX+Lycii Fructus 6. OVX+Lycii Folium 6.	Body weight, serum OC and ALP, BMD, ERα gene expression	Significantly increase: serum OC, and ALP, femur BMD, expression of ERα	Not mentioned
2014 (Kum)22)	Yoohyangheukho-dan	8 weeks	Postmenopausal	Rat	Total 24. Sham OP 8. OVX 8. OVX+Yoohyangheukho-dan 8.	Body weight, femur weight, ash bone weight, histological analysis Tb.Th, Tb.a, osteoclast and osteoblast area, level of Ca, P, E2, ALP, TC, TG, albumin, AST, ALT in serum	Significantly increase: Tb.Th, serum albumin, TG, Ca. Significantly decrease: Osteoblast, osteoclast.	No hepatotoxicityNo significant change of albumin, ALP, AST, ALT
2014 (Yang)23)	Red ginseng	6 weeks	Postmenopausal	Rat	Total 30. Normal 6. OVX 6. OVX&E2 6. OVX+red ginseng inj 6. OVX+red ginseng oral 6.	Serum ALP and estradiol, histological analysis, BV, BV/TV, Tb.Th, Tb.N, Tb.Sp, SMI, DA, BMD, pMOI, osteoclast area	No effect	Not mentioned
2015 (Kim)24)	Korea red ginseng	4 weeks	Glucocorticoid- induced	Rat	Number not mentioned. Normal. Glucocorticoid-implanted. Glucocorticoid+Korea red ginseng low. Glucocorticoid-implanted+Korea red ginseng high.	Bone micro structure	Significantly decrease: bone loss	Not mentioned
2015 (Kim)25)	Cirsium japonicum var. ussuriense	8 weeks	Postmenopausal	Rat	Total 60. Sham OP 10. OVX 10. OVX+E2 10. OVX+Cirsium japonicum low 10. OVX+Cirsium japonicum middle 10. OVX+Cirsium japonicum high 10.	Body weight, femur weight, level of IGF-Ⅰ, IGF-Ⅱ, IGFBP-Ⅲ, estrogen, Ca and P in serum	Significantly increase: serum level of IGF-I, II, serum IGFBP-Ⅲ, ratio of femur/body weight	Not mentioned
2015 (Choi)26)	Safflower bud	16 weeks	Postmenopausal	Rat	Total 40-50 (each 8-10). Sham OP. OVX. OVX+E2. OVX+0.3% Safflower bud diet. OVX+3% Safflower bud diet.	Serum Ca and P, histological analysis, BV/TV, Tb.N, and Tb.Th, TRAP mRNA expression	Significantly increase: trabecular formation, serum P, Ca, protection effect on BV/TV, Tb.N and Tb.Th. Significantly decrease: TRAP activity.	Not mentioned
2017 (Seo)27)	SMO16	8 weeks	Postmenopausal	Rat	Total 94 (each not mentioned). Normal. OVX. OVX+SMO16.	Femur structure, proteoglycan expression, histological analysis, Harversian canal, histological analysis in femur, OPN expression	Significantly increase: expression of proteoglycan and OPN, protect Harversian canal. Significantly decrease: bone loss in X-ray.	Not mentioned
2016 (Lee)28)	Cassia tora L. seed	12 weeks	Postmenopausal	Rat	Total 125. Sham+Ca 25. OVX+Ca 25. OVX+Ca+raloxifene 25. OVX+Ca+Cassia tora L. seed low 25. OVX+Ca+Cassia tora L. seed high 25.	Body weight, organ weight, femur weight, uterus weight, food consumption, level of OC, progesterone, Cr in serum, malondialdehyde, superoxide dismutase, histological analysis of tibia, reduction Gr of Tb	Significantly increase: serum progesterone, superoxide dismutase, uterine index. Significantly decrease: serum OC, Cr concentration, reduction of Tb.	No kidney toxicity, improve kidney function (Cr decreased, superoxide dismutase increased)
2017 (Jeong)29)	Rhus verniciflua stokes	8 weeks	Postmenopausal	Rat	Total 48. Sham 12. OVX 12. OVX+Rhus verniciflua stokes low 12. OVX+Rhus verniciflua stokes high 12.	Body weight, liver weight, level of AST, ALT, TC in serum, weight and thickness of uterine tube, histological analysis, BV/TV, Tb.Th, Tb.N, Tb.Sp, Tb.Pf, SMI, level of RANKL and OPG, length of RZ and PZ, TRAP activity	Significantly increase: BV/TV, Tb.Th, and Tb.N, PZ in tibial epiphyseal plate. Significantly decrease: atrophy of uterine tube, serum RANKL to OPG, RZ in tibial epiphyseal plate, TRAP activity.	Liver weight, as well as serum GOT and GPT levels, were not significantly increased. No hepatotoxicitiy or hepatomegaly.
2017 (Cho)30)	Bia-hwan	8 weeks	Postmenopausal	Rat	Total 24. Sham 8. OVX 8. OVX+Bia-hwan 8.	Body weight, level of Ca, P and E2 in serum, Body weight, femur weight, ash bone weight, area of osteoblast and osteoclast, histological analysis, Tb.Th, Tb.a	Significantly increase: serum Ca, Tb.Th. Significantly decrease: AST, area of osteoblast, number of osteoclast.	Decrease AST. No significant change in Albumin, ALP, ALT. No hepatotoxicity.
2018 (Ahn)31)	Puerariae Radix	6 weeks	Postmenopausal	Rat	Total 30. Normal 6. OVX 6. OVX+E2 6. OVX+Puerariae Radix oral 6. OVX+Puerariae Radix IP inj 6.	Grip strength, body weight, uterus weight, level of ALP, E2 in serum, TRAP positive area, osteoclast surface, histological analysis, BV/TV, Tb.N, Tb.Pf, SMI, BMD	Significantly increase: serum E2, BV/TV, Tb.N, BMD. Significantly decrease: serum ALP (inj group), TRAP positive area, osteoclast surface level, Tb.Pf, SMI.	Not mentioned
2018 (Cho)32)	Gojineumja	35 days	Postmenopausal	Rat	Total 85 → 48 selected. Sham 8. OVX+risedronate 10. OVX+Gojineumja low 10. OVX+Gojineumja middle 10. OVX+Gojineumja high 10.	Body weight, body weight gain, femur weight, serum OC and BALP, BMD, FL, Ca and IP content of femur, histological analysis, BV/TV, Tb.N, Tb.L, Tb.t, Cbt, Ocn, OS/BS	Significantly increase: (dose-dependent), femur weight, BALP activity, BMD, Rt. femur strength, Ca and IP contents in femur, bone mass and structure of both trabecular and cortical bones. Significantly decrease: serum OC, body weight, reduction of BV/TV, Tb.N, Tb.L, Tb.Th and Cbt.	Not mentioned
2018 (Park)33)	Deer antler, old antler, antler glue	6 weeks	Postmenopausal	Rat	Total 35. Sham 5. OVX 5. OVX+E2 5. OVX+deer antler 5. OVX+old antler 5. OVX+antler glue low 5. OVX+antler glue high 5.	Body weight, level of Ca, P, E2, ALP, AST, ALT, BUN, Cr, BUN/Cr ratio in serum, BMD	Deer antler, antler glue: increase E2 in serum. Low antler glue: increase BMD of femur old antler, increase BMD.	No significant change of ALP, AST, and ALT levels and BUN/creatinine ratio No hepatotoxicity, kidney toxicity.
2019 (Kim)34)	Bombycis Corpus	6 months	Male	Rat	Total (not mentioned). Normal. Aging. Aging+Bombycis Corpus.	BMD, histological analysis, size of empty space in bone matrix, OPN, OPG, RANKL, MMP-3, OPC in osteoblast, 8-OHdG positive reaction	Significantly increase: BMD of femur, osteoblast, inducing OPN & OPC positive reaction, OPG positive reaction. Significantly decrease: bone loss of bone matrix, RANKL, MMP-3, 8-OHdG positive reaction.	Not mentioned
2019 (Kim)35)	Alpiniae Oxyphyllae Fructus	180 days	Male	Rat	Total 27. Normal 9. Aging 9. Aging+Alpiniae Oxyphyllae Fructus 9.	GAG, OPC, RANKL, 8-OHdG, OPG, MMP-3 postivie reaction in femur, mucle fiber change, 8-OHdG, p-IkB and Myo-D caspase-3 positive reaction in quadriceps	Significantly increase: GAG in the bone matrix of femur, OCN, OPG, myo-D positive reaction. Significantly decrease: 8-OHdG positivity, RANKL, MMP-3, p-IkB, caspase-3 positivity, reduction of mucle fiber in endomysium.	Not mentioned
2019 (An)36)	Morindae Radix, Cistanchis Herba	35 days	Postmenopausal	Rat	Total 112. Sham 8. OVX 8. OVX+risedronate 8. OVX+Morindae Radix (MR) 8. OVX+Cistanchis Herba (CH) 8. OVX+MR:CH 1:1 8. OVX+MR:CH 1:3 8. OVX+MR:CH 1:5 8. OVX+MR:CH 1:7 8. OVX+MR:CH 1:9 8. OVX+MR:CH 3:1 8. OVX+MR:CH 5:1 8. OVX+MR:CH 7:1 8. OVX+MR:CH 9:1 8.	Body weight, body weight gain, femur weight, serum OC and bALP, BMD, FL, Ca and IP in femur	Esp. Morindae Radix:Cistanchis Herba 1:3 or 1:1 group. Significantly increase: femur bone weight, femur BMD, activation of serum bALP, Ca & IP in femur. Significantly decrease:, serum OC, femoral mid-axis strength.	Not mentioned
2020 (Yun)37)	Cheongawongagam	15 weeks	Postmenopausal	Rat	Total 35. Sham 5. OVX+carboxymethylcellulose 5. OVX+E2 5. OVX+Juglandis semen 5. OVX+Acanthopanax senticosus 5. OVX+Eucommia ulmoides 5. OVX+Cheongawongagam extracts 5.	Body weight, level of TC, TG, AST, ALT, ALP, IL-1β, TNF-α, LTB4, OC, DPD and E2 in serum, expression of IL-1β, IL-6, TNF-α, COX-2, NOS-2, MMP-2 and MMP-9 mRNA, histological analysis	Significantly increase: ALP, serum E2, BMD, bone mass. Significantly decrease: OC, DPD, serum Ca, TNF-α, IL-1β, LTB4, IL-6, IL-1β mRNA, TNF-α mRNA, COX-2, NOS-2 mRNA, expression of MMP-9 mRNA, bone matrix area, bone marrow.	No significant change in AST, ALT. But AST significantly decrease in JAEG-E group. No hepatotoxicity.
2020 (Seo)38)	SMO16	8 weeks	Postmenopausal	Rat	Total (not mentioned). Normal. OVX. OVX+SMO16.	Protein expression of OPC, RANKL and OPG in femur, BMD	Significantly increase: expression of OPC & OPG, BMD. Significantly decrease: RANKL-positive cells.	Not mentioned
2012 (Ramli)39)	Piper Sarmentosum	2 months	Glucocorticoid- induced	Rat	Total 40. Normal 8. Sham 8. adrenalectomized+dexamethasone 8. adrenalectomized+dexamethasone +glycirrihizic acid 8. adrenalectomized+dexamethasone +piper sarmentosum 8.	Activity and expression of 11β-HSD1 dehydrogenase	Significantly increase: 11β-HSD1 dehydrogenase activity. Significantly decrease: 11β-HSD1 expression.	Not mentioned
2017 (Shi)40)	QiangGuYin	12 months	Postmenopausal	Patient	Total 240. Placebo 80. Alendronate 80. QiangGuYin 80.	BMD, body weight, BMI, β-CTX, t-P1NP	Significantly increase: BMD, t-P1NP. Significantly decrease: β-CTX.	20 cases of side effect (esp. GI symptom, general symptom)
2018 (Chen)41)	Drynariae Rhizoma	6 weeks	Retinoic acid -induced	Rat	Total 70. Normal 5. Retinoic acid+Fx+alendronate. Retinoic acid+Fx+Drynariae Rhizoma. Retinoic acid+Fx+alendronate+ Drynariae Rhizoma.	Bone X-ray analysis, histological analysis, fracture calluses, ultimate load force, stiffness	Alendronate+Drynariae Rhizoma treatment: significantly stronger effective as treatment than alendronate or Drynariae Rhizoma alone, in histological, X-ray and biomechanical tests	Not mentioned
2018 (Wang)42)	Dendrobium Officinale Orchid	13 weeks	Postmenopausal	Rat	Total 60. Sham 10. OVX 10. OVX+Xianlinggubao 10. OVX+Dendrobium officinale orchid low 10. OVX+Dendrobium officinale orchid middle 10. OVX+Dendrobium officinale orchid high 10.	Weight gain, level of TC, TG, HDL, LDL, glucose, E2, Ca, P, ALP, BGP and ACP in serum, uterine weight, organ coefficient, endometrial height, femoral wet and dry weight, memoral diameter, femoral length, BMD, Tb.a, cortical bone thickness, expression of RANKL and proteins in RAW264.7 cell, mRNA expression of NFATc1, TRAP, cathepsin K, β3-integrin, c-Fos, and c-Src	Significantly increase: serum E2, Ca and P levels, uterine & femoral physical parameters, cortical bone thickness, area, femoral BMD. Significantly decrease: TG, ALP, OC, ACP, RANKL-induced osteoclast formation, mRNA expression of NFATc1, TRAP, cathepsin K, β3-Integrin, c-Fos, and c-Src.	Not mentioned
2018 (Guo)43)	XianLingGuBao capsule	12 weeks	Senile	Patient	Total 60. Control 30. Experimental 30.	BMD, clinical efficiency, BGP, level of Ca, P, ALP in serum	Significantly increase: serum Ca. Significantly decrease: serum P, ALP.	Not mentioned
2018 (Li)44)	Zuogui pillYougui pill	6 months	Senile with kidney deficiency	Patient	Total 200. Control (placebo) 100. Experimental (+Zuogui, Yougui) 100.	BMD, VAS, ECOS-16, level of BGP, P1NP, P1CP, CTx, NTX, and TRAP in serum	Significantly increase: L-spine BMD, serum OC, P1CP. Significantly decrease: pain VAS.	Adverse effect: 3 cases, mild diarrhea
2020 (Jiang)45)	Rhizoma Drynariae	60 days	Retinoic acid -induced	Rat	Total 36. Normal 12. Retinoic acid 12. Retinoic acid+Rhizoma Drynariae 12.	32 potential biomarkers	21 biomarkers were obviously regulated, these mainly affected linoleic acid metabolic, glycerophospholipid metabolism and arachidonic acid metabolism pathway	Not mentioned
2011 (Wang)46)	QiangGuHuoXue- decoction	3 months	Senile	Patient	Total 60. Percutaneous vertebroplasty+ Xianlinggubao 30. Percutaneous vertebroplasty+ QiangGuHuoXue decoction 30.	Clinical efficacy, VAS, Cobb angle, BMD, level of Mg, Ca, P, ALP, BGP and BALP in serum, PYD, DPD in urine, TPACP, TCM symptom, main symptom	No significant difference between treatment & control group Both increase BMD and improve symptoms	No adverse effect
2011 (Zhu)47)	Nourishing-kidney herbs	9 weeks	Glucocorticoid- induced	Rat	Total 143. Normal. DexamethasoneDexamethasone+Nourishing-kidney herbs. Dexamethasone+invigorating spleen herbs. Dexamethasone+promotins blood flow herbs. Dexamethasone+Gushukang.	mRNA and protein expression of TRPV5, BMD, level of ALP, TRAP, Ca, P in serum	Significantly increase: mRNA and protein expression of TRPV5, BMD. Significantly decrease: TRAP.	Not mentioned
2011 (Deng)48)	Nourishing liver and kidney	60 days	Postmenopausal	Rat	Total 90. Normal. OVX. OVX+low. OVX+middle. OVX+high. OVX+stilbestrol.	Womb wet weight, internal organ index, histological analysis, bone tissue pathology	Significantly increase: the womb wet weight, internal organs index	Not mentioned
2011 (Chen)49)	Tonifying kidney, resolving blood stasis and strengthening bone	12 weeks	Senile	Patient	Total 50. Experimental 25. Control (Caltrate D) 25.	Efficacy, level of E2 and T, BMD, level of Ca, P, ALP, PTH, CT in serum, Hemorheology, blood viscosity	Significantly increase: level of E2, T, BMD. Significantly decrease: blood viscosity. Similarly:. Increased - Ca, PTH, CT. Decreased - Pi.	No adverse effect including blood test, urine, defecation, liver and kidney function
2012 (Cheng)50)	BuShenHuoXuedecoction	6 weeks	Senile	Patient	Total 60. Percutaneous vertebroplasty+ experimental (BSHX). Percutaneous vertebroplasty+ control (XLGB).	Clinical efficacy, relative symptoms, VAS	Both improve relative symptoms (esp. low back and knee pain), VAS	No adverse effect (normal vs. liver & kidney function)
2012 (Gong)51)	XianLingGuBao capsule	6 months	Senile with kidney yang deficiency	Patient	Total 90. Xianlinggubao+alendronate 30. Xianlinggubao 30 Alendronate 30.	Change of clinical efficacy and symptom of kidney-yang deficiency, BMD	Improve: symptom of insufficiency of the kidney-yang, BMD	Not mentioned
2014 (Gao)52)	Kidney-tonifying compound	12 weeks	Postmenopausal	Rat	Total 92. Normal 9. Sham 14. OVX 13. OVX+kidney-tonifying compound low 13-15. OVX+kidney-tonifying compound middle 13-15. OVX+kidney-tonifying compound high 13-15. OVX+Gaitianli 13.	Level of OC, TRAP in serum, BMD, mRNA expression level of MEK1 and ERK2	Significantly increase: BMD of femur, ERK2 mRNA expression. Significantly decrease: MEK1 mRNA expression.	Not mentioned
2015 (Wang)53)	Antler prescription	12 weeks	Postmenopausal	Rat	Total 88. Normal 12. Sham 11. OVX 12. OVX+antler prescription 19. OVX+caltrate D 17. OVX+Gushukang 17.	BMD, MsX2 mRNA expression, MsX2 protein expression	Significantly increase: up-regulating MsX2 mRNA and protein expression	Not mentioned
2015 (Wang)54)	Reinforcing kidney to strengthen bone	12 weeks	Postmenopausal	Rat	Total 93. Normal 12. Sham 12. OVX 12. OVX+reinforcing kidney to strengthen bone 20. OVX+caltrate D 18. OVX+Gushukang 19.	BMD, mRNA expression of Dlx5, protein expression of Dlx5	Significantly increase: femur BMD, up-regulating mRNA and protein expression of Dlx5	Overdose can cause confused mentality
2015 (Ma)55)	Enriching kidney and promoting blood flow	12 weeks	Postmenopausal	Rat	Total 40. Sham 10. OVX 10. OVX+E2 10. OVX+enriching kidney and promoting blood flow 10.	BMD, serum concentration of β-crosslaps and P1NP, expression of Wnt2, LRP5 and β-catenin in the right femoral bone marrow	Significantly increase: BMD, P1NP, Wnt2, β-catenin, LRP5 → regulating Wnt2 signal	Not mentioned
2015 (Liu)56)	Enriching kidney and promoting blood flow	24 weeks	Senile	Patient	Total 200. Experimental (enriching kidney and promoting blood flow) 100. Control (calcium carbonate + vitamin D+alendronate) 100.	BMD, level of BGP, BAP, TRAP-5b, P1NP, CTX in serum, TCM symptom	Improve symptom. Significantly increase: L-spine and femur BMD, OC, BAP.	No adverse effect on blood, urine, liver & kidney function, EKG. 6 cases of mild constipation → relieved.
2015 (Zhou)57)	ErXian-tang	8 weeks	Secondary (spinal cord injury)	Rat	Total 45. Spinal cord injury 15. Spinal cord injury+ErXian-tang 15. Spinal cord injury+alendronate 15.	Body weight, BBB scale, serum ALP and Ca, organ coefficient	Improve: back limb movement, BBB scale, hepatic and testicle index of spinal cord injury rats. Significantly decrease: serum Ca.	Not mentioned
2016 (Yao)58)	Strengthening bone receipt	6 weeks	Postmenopausal	Rat	Total 32. Sham 8. OVX 8. OVX+QiangGuYin 8. OVX+Ca Vit D3 Alfacalcidol 8.	BMD, histological analysis, BV/TV, Tb.Th, Tb.N, Tb.Sp	Significantly increase: Tb.N, Tb.Th, BV/TV. Significantly decrease: activity of osteoclast.	Not mentioned
2016 (Li)59)	Eucommia ulmoides and Fructus Psoraleae	12 weeks	Postmenopausal	Rat	Total 20. OVX 5. OVX+Eucommia ulmoides, Fructus Psoraleae (EUFP) high 5. OVX+EUFP middle 5. OVX+EUFP low 5.	BMD, histological analysis, cell proliferation, expression mRNA of MMP3, OPN and MAPK	Significantly increase: bone cell proliferation, pathway of MMP3-OPN-MAPK activation of bone remodeling	Not mentioned
2016 (Lu)60)	BuShenQianPiHuoXue-fang	12 weeks	Senile	Patient	Total 60. Experimental (Vit D+calcitirol+ Bushenqianpihuoxuefang) 30. Control (Vit D+calcitrioll) 30.	VAS, Oswetry disability score, efficacy, BMD	Improve: VAS score, Oswesty disability score, BMD	No adverse effect
2016 (Ge)61)	XuLing invigorating bone prescription	12 weeks	Postmenopausal	Rat	Total 40. Sham 10. OVX 10. OVX+caltrate D 10. OVX+XuLing-invigorating bone prescription 10.	BMD, serum BALP, protein expression levels of OPG and RANKL	Significantly increase: BMD, BALP level, OPG protein expression level. Significantly decrease: RANKL protein, expression level.	Not mentioned
2016 (Su)62)	ZhuangGu-decoction	12 weeks	Type 2 diabetic	Rat	Total 60. Normal 10. Diabetes mellitus 10. Diabetes mellitus+metformin 10. Diabetes mellitus+metformin+ ZhuangGu decoction low 10. Diabetes mellitus+metformin+ ZhuangGu decoction middle 10. Diabetes mellitus+metformin+ ZhuangGu decoction high 10.	BMD, FBG, histological analysis, Tb.a, Tb.Pm, Tb.N, Tb.Sp, %Tb.a, serum IGF-1 and TNF-α	Significantly increase: Serum IGF-1, BMD, Tb.a, Tb.Pm, Tb.N, %Tb.a. Significantly decrease: serum TNF-α.	Not mentioned
2016 (Sun)63)	Osteoking	10 weeks	Postmenopausal	Rat	Total 36. Sham 12. OVX 12. OVX+Osteoking 12.	BMD, BMC, body weight	Significantly increase: total BMD, BMC	Not mentioned
2016 (Zhong)64)	Hugu capsule	3 months	Postmenopausal	Rat	Total 60. Sham 10. OVX 10. OVX+Xianlinggubao 10. OVX+Hugu capsule low 10. OVX+Hugu capsule middle 10. OVX+Hugu capsule high 10.	Level of ALP, BALP, OC, UcOC, P1CP, P1NP, TRAP5a, TRAP5b, NTX, CTX, OPG, RANKL and OPG/RANKL ratio in serum	Significantly increase: ALP, Hugu capsule high) BALP. Significantly decrease: UcOC, P1NP, CTX, TRAP5a, 5b. Stimulation effect of bone formation is better than Xianlinggubao	No adverse effect on heart, liver, kidney function and lab result
2016 (Wang)65)	Huang-Qi san	120 days	Type 2 diabetic	Rat	Total 30. Normal 10. Diabetes mellitus 10. Diabetes mellitus+Huang-Qi san 10.	FBG, serum TC and TG, histological analysis, maximum load, ultimate strength, modulus of elasticity and maximum deflection, %Tb.a, Tb.Th, Tb.N, Tb.Sp, L.Pm, MAR, BFR/BS, BFR/BV, BFR/TV	Significantly increase: %Tb.a, Tb.Th, Tb.N. Significantly decrease: FBG, TC, TG.	Not mentioned
2017 (Wei)66)	BuShenJianGu-fang	3 months	Postmenopausal with liver and kidney yin deficiency	Patient	Total 60. Experimental (Bushenjiangu-fang) 30. Conrol (Gushukang) 30.	BMD, level of OC and β-CTX in serum, VAS	Significantly decrease: OC, VAS score, symptom, β-CTX	No adverse effect. (including EKG, ALT, BUN, sCr, ESR).
2017 (Li)67)	Kidney-tonifying herbal medicine	12 weeks	Postmenopausal	Rat	Total 60. Normal 12. OP Fx 12. OP Fx+Kidney-tonifying herbal medicine low 12. OP Fx+Kidney-tonifying herbal medicine middle 12. OP Fx+Kidney-tonifying herbal medicine high 12.	BMD, level of ALP, OC and TRAP in serum, histological analysis, protein expression of Notch1 in bone matrix	Significantly increase: kidney-tonifying herbal medicine high) osteoblast activity, BMD, OC. Significantly decrease: kidney-tonifying herbal medicine high) osteoclast activity, ALP, TRAP, protein expression of Notch1.	Not mentioned
2017 (Wang)68)	Qing’E formula	12 weeks	Postmenopausal	Rat	Total 60. Sham 15. OVX 15. OVX+Qing'E formula 15. OVX+E2 15.	BMD, histological analysis, Tb.V%, TRS%, TFS%, OSW, and mAR of tibia, level of BALP, CTX-1 and E2 in serum	Significantly increase: BMD of L-spine, femur, Tb.V%, BALP, E2. Significantly decrease: TRS%, TFS%, MAR, mAR, OSW, CTX (but less effective than E2).	Not mentioned
2018 (Zhang)69)	BuShenJianGu fang	12 weeks	Postmenopausal	Rat	Total 84. Sham 16. OVX 17. OVX+E2 17. OVX+Xianlinggubao 17. OVX+BuShenJianGu 17.	Levels of LH, OC, FSH, E2 in serum, BMD	Significantly increase: E2, BMD. Significantly decrease: OC & FSH & LH.	Not mentioned
2018 (Wang)70)	BuShenJiangGu decoction	12 weeks	Type 2 diabetic	Rat	Total 60 → 40. Normal 10. diabetes mellitus 10. diabetes mellitus+placebo 10. diabetes mellitus+BuShenJianGu 10.	FBG, fasting insulin, level of Ca, P, ALP, BMD, IGF-1 and TNF-α in serum	Significantly increase: IGF-1, TNF-α expression level, serum Ca, P, ALP, BMD, fasting insulin. Significantly decrease: FBG.	Not mentioned
2018 (Chang)71)	ShengGuMiGu recipe	12 weeks	Postmenopausal	Rat	Total 48. OVX 16. OVX+E2 16. OVX+Shenggumigu recipe 16.	Uterine index, levels of E2, IGF-1, IL-6, TNF-α in serum	Significantly increase: uterine index, E2 level, IGF-1. Significantly decrease: serum IL-6 and TNF-α. but similar with estradiol valerate group.	Mentioned about possible adverse effect. ex.) itching, chest discomfort, dizziness, general weakness.
2018 (Ren)72)	ShengSuiJianGu capsule	16 weeks	Alcoholic	Rat	Total 120. Normal. Alcohol. Alcohol+Ca, Vit D3. Alcohol+ShengSuiJianGu.	Body weight, femur weight, maximum load, ultimate strength, modulus of elasticity and maximum, deflection	Significantly increase: body weight, femur weight, maximum load, ultimate strength, modulus of elasticity, maximum deflection	Not mentioned
2018 (Xie)73)	ZhangGuFang decoction powder	6 months	Postmenopausal with spleen and kidney deficiency	Patient	Total 150. Western 30. Zhanggufang decoction powder 30. Zhanggufang powder 30. Western+Zhanggufang decoction powder 30. Western+Zhanggufang powder 30.	Change of TCM syptoms, BMD, level of 25-(OH)D, OC, P1NP and β-CTX in serum	Significantly increase: L-spine BMD, 25-(OH)D. Significantly decrease: OC and P1NP and β-CTX. ZGF decoction powder has similar efficacy with Zhanggufang pieces.	No abnormal safety indicators, no adverse drug reactions (including EKG, blood and urine lab, liver & kidney function (ALT, AST, ALP, BUN, Cr)
2019 (An)74)	LongZhong injury capsule	6 months	Senile with kidney deficiency and blood stasis type	Patient	Total 100. Experimental (Longzhong injury capsule+Calcium D) 50. Control (Calcium D) 50.	Change of TCM syndrome, VAS, BMD, level of E2, T, Ca, P, ALP, PTH, CT in serum	Significantly increase: serum Ca, CT, E2, T, BMD. Significantly decrease: TCM syndrome, VAS score, serum P, PTH.	1 case - nausea. no adverse effect on V/S, lab, EKG, liver & kidney function.
2019 (Zou)75)	DeXianZhuangGu decoction	13 weeks	Postmenopausal	Rat	Total 40. Sham 10. OVX 10. OVX+DeXianZhuangGu decoction 10. OVX+Xianlinggubao 10.	BMD, body weight	Significantly increase: BMD. Significantly decrease: body weight. Similar with Xianlinggubao capule.	Not mentioned
2019 (Wan)76)	DiHuang decoction	1 year	senile (primary)	Patient	Total 72. Experimental (Dihuang decoction+Calcium D) 36. Control (alendronate+calcium D) 36.	BMD, SOST and β-CTX	Significantly increase: BMD of femoral neck and lumbar vertebrae, SOST. Significantly decrease: serum β-CTX. No significant difference with control group.	Not mentioned
2019 (Yang)77)	Hugu capsule	12 weeks	Senile with kidney essence deficiency	Patient	Total 158. Experimental (Hugu) 79. Control (Xianlinggubao) 79.	BMD, SF36 scale score, VAS, TCM syndrome score	Improve: SF36 scale score, VAS, TCM syndrome score	Adverse reactions occurred in 1 case (1.47%)
2020 (Gong)78)	Consolidating origin and improving bone formula	6 months	Senile (primary)	Patient	Total 106. Experimental (western+TCM) 53. Control (western only) 53.	Efficacy, VAS, TCM syndrome, BMD value	Significantly increase: efficacy (more than 10%), BMDSignificantly decrease: VAS, symptom	1 case burning sensation of stomach
2020 (Chen)79)	GuJian decoction	3 months	Postmenopausal with kidney deficiency and blood stasis	Patient	Total 78. Experimental (Gujian decoction) 39. Control (Jintiange capsule) 39.	Serum E2, balance ability, JOA lumbar functional score	Significantly increase: E2, balance ability, JOA lumbar functional score	No adverse effect including AST, ALT, BUN, Cr
2020 (Cheng)80)	JinTianGe capsule	24 weeks	Senile (primary)	Patient	Total 471. Experimental (Jintiange capsule) 356. Control (GuShuKang capsule) 115.	TCM syndrome score, VAS, BMD, individual symptom score	Significantly increase: improve symptoms, BMD. Significantly decrease: TCM symptom score, VAS score.	No different between two groups, no severe adverse effect, 15 cases (4.18%) small side effect symptoms
2020 (Yu)81)	Deer horn glue pill	9 weeks	Postmenopausal	Rat	Total 80. Normal 10. Sham OP 10. OVX 10. OVX+Deer horn glue pill-high 10. OVX+Deer horn glue pill-middle 10. OVX+Deer horn glue pill-low 10. OVX+Xianlinggubao 10. OVX+fosamax 10.	BMD, histological analysis, Tb.a, level of β-CTX and P1NP in serum, bone structure, expression of Runx2 protein, expression of cathepsin K protein	Significantly increase: BMD, bone microstructure, Tb percentage, serum P1NP, regulating protein Runx2, protien cathepsin K. Significantly decrease: β-CTX.	Not mentioned
2020 (Wang)82)	Kidney-reinforcing TCM	14 weeks	Postmenopausal	Rat	Total 60. Normal 12. OVX 12. OVX+Kidney-reinforcing TCM 18. OVX+Xianlinggubao 18.	BMD, Dlx5 promoter methylation level	Significantly increase: BMD. Significantly decrease: methylation level of Dlx5 promoter, -470bp--4 bp CpG1 in bone.	Not mentioned
2020 (Liu)83)	BuShenJianPiHuoXue recipe	12 weeks	Postmenopausal	Rat	Total 72 → 48. Sham OP 12. OVX 12. OVX+BushenJianpiHuoxue12. OVX+alendronate 12.	BMD, TGF-β and BMP-2 mRNA and protein	Significantly increase: BMD, TGF-β and BMP-2 mRNA and protein expression levels	Not mentioned
2020 (Liu)84)	YaoTongNing capsule	2 weeks	Senile	Patient	Total 120. Experimental (Yaotongning capsule) 60. Control (Ca Vit D3) 60.	Efficacy, VAS, levels of PGE2, SP and 5-HT in serum	Significantly increase: efficacy. Significantly decrease: VAS, the levels of PGE2, SP and 5-HT.	Constipation 3 cases, no severe adverse effect
2020 (Cao)85)	KangGuZengSheng capsule	12 weeks	Postmenopausal	Rat	Total 40. Sham 10. OVX 10. OVX+Kanggu Zengsheng capsule 10. OVX+estradiol 10.	BMD, level of OC, P1NP, OPG, RANKL, MDA, CAT and SOD in serum, expression of HO-1 MOD	Significantly increase: BDM of femur and lumbar vertebrae, CAT, OPG. Significantly decrease: OC, P1NP, MDA, HO-1 MOD. No significant difference with estrogen group. No difference in RANKL.	Not mentioned
OP: operation, OVX: ovariectomy, Tb.Th: trabecular thickness, Tb.V: trabecular volume, BV/TV: bone volume over the total volume, OC (=BGP, OPC): osteocalcin, ALP: alkaline phosphatase, P: phosphorus, Ca: calcium, CTx: telopeptide of collagen type I, BMD: bone mineral density, Tb.N: trabecular number, Cbt: cortical bone thickness, Ocn: osteoclast number, Tb.L: trabecular length, AST: asparate aminotransferase, ALT: alanine aminotransferase, TC: total cholesterol, TG: triglyceride, E2: estradiol, Tb.a: trabecular area, ERα: estrogen receptor alpha, Tb.Sp: trabecular separation, SMI: structure model index, DA: degree of anisotropy, pMOI: cortical polar moment of inertia, IGF: insulin like growth factor, IGFBP: insulin like growth factor binding protein, TRAP: tartrate-resistant acid phosphatase, OPN: osteopontin, Cr: creatinine, Gr: grade, Tb.Pf: trabecular pattern factor, RANKL: receptor activator of nuclear factor kappa-Β ligand, OPG: osteoprotegerin, RZ: resting zone, PZ: proliferation zone, GOT: glutamic oxaloacetic transaminase, GPT: glutamic pyruvic transaminase, IP: inorganic phosphorus, BALP: bone specific alkaline phosphatase, FL: bone strength, Tb.t: trabecular thickness, OS/BS: osteoclast cell ratio, BUN: blood urea nitrogen, MMP: matrix metallopeptidase, 8-OHdG: 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine, GAG: glucosaminoglycan, IL: interleukin, TNF: tumor necrosis factor, LTB4: leukotriene B4, DPD: deoxypyridinoline, COX: cyclooxygenase, NOS: nitric oxide synthases, 11β-HSD1: 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1, BMI: body mass index, β-CTX: beta C-terminal cross-linked telopeptides of type 1 collagen carboxyl-terminal peptide, P1NP: terminal propeptide of type Ⅰ procollagen, GI: gastrointestinal, Fx: fracture, HDL: high density lipoprotein, LDL: low density lipoprotein, ACP: acid phosphatase, NFATc1: nuclear factor of activated T-cells, cytoplasmic 1, VAS: visual analog scale, P1CP: caboxy-terminal propeptide of type 1 procollagen, NTX: type Ⅰ collagen N-telopeptide, Mg: magnesium, PYD: pyridinoline, TPACP: serum anti-tartrate acid phosphatase, TCM: traditinoal Chinese medicine, TRPV5: Transient receptor potential cation channel subfamily V member 5, PTH: parathyroid hormone, CT: calcitonin, MEK1: mitogen-activated protein kinase kinase 1, ERK2: extracellular signal-regulated kinase 2, MsX2: muscle segment homeobox gene 2, Dlx5: distal-less homeobox 5, LRP5: low-density lipoprotein receptor-related protein 5, BAP: bone alkaline phosphatase, CTX: C-telopeptide of collagen type 1, EKG: electrocardiography, BBB: the Basso-Beattie-Bresnahanlocomotor rating scale, MAPK: mitogen-activated protein kinase, FBG: fasting blood glucose, Tb.Pm: trabecular surface, BMC: bone mineral content, UcOC: undercaboxylation osteocalcin, L.Pm(%): (single label perimeter+double lable perimeter)/2/trabecular perimeter*100, MAR: mineralization rate of bone trabecular, BFR: rate of trabecular formation, BS: bone surface, ESR: erythrocyte sedimentation rate, TRS: trabecular resorption surface rate, TFS: trabecular formation surface rate, OSW: average of bone width, mAR: mineralization rate of osteocortex, LH: luteinizing hormone, FSH: follicle stimulating hormone, V/S: vital sign, SOST: serum osteoclast, JOA: Japanese Orthopaedic Association, Runx2: runt-related transcription factor 2, TGF-β: transforming growth factor beta, BMP-2: bone morphogenetic protein type 2, PGE2: prostaglandin E 2, SP: substance P, 5-HT: 5-hydroxytryptamine (=serotonine), MDA: malondialdehyde, CAT: catalase, SOD: superoxide dismutase, HO-1: heme oxygenase-1, MOD: mean optical density, BDM: bone densitometry.

2. 연구 설계 분석

연구에 기재된 실험에서 다루고 있는 대상, 표본수 및 군 분류 방법 등을 분석하였다. 환자를 대상으로 한 임상 시험 연구는 19편이며 나머지 동물 실험 53편에서는 rat을 사용하였다(Table I). 72편의 연구 모두 실험군-대조군 연구로 설계되었으며, 골다공증 진단이나 유발의 유무, 중재 한약의 투여 여부, 농도, 한약을 투여하는 방법, 양성 대조 약물의 투여 여부에 따라 군을 분류하였다. 이에 따라 대부분의 연구에서 실험군을 정상군(normal), 대조군(control), 실험군(herbal medicine)으로 분류하여 정리했으며, 실험에 따라 SHAM수술군(sham), 양성대조군(positive control)을 추가로 설정하여 분류하였다(Table I).

3. 골다공증 유발 방법 및 대상에 따른 분류

72편의 논문에서의 골다공증 유발 원인은 크게 원발성 골다공증과 이차성 골다공증으로 나눌 수 있다. 원발성 골다공증을 다룬 연구는 폐경기 이후 에스트로겐 감소로 인하여 발생한 여성 골다공증(postmenopausal)을 대상으로 한 연구 46편, 남성 골다공증(male)을 대상으로 한 연구 2편, 남녀 모두 포함하는 퇴행성 골다공증(senile)을 대상으로 한 연구 14편으로 총 62편이었다. 이외 레티노산으로 유도된 골다공증(retinoic acid-induced)을 다룬 연구 2편, 제2형 당뇨병성 골다공증(type 2 diabetic) 3편, 부신피질호르몬으로 유도된 골다공증(glucocorticoid-induced) 3편, 척수 손상으로 인한 골다공증(secondary cord injury) 1편, 알코올로 유발된 골다공증(alcoholic) 1편 등 총 10편의 연구에서 이차적으로 유발된 골다공증을 대상으로 하였다. 10편의 이차성 골다공증을 주제로 행해진 연구는 모두 rat을 대상으로 한 실험 연구였으며, 임상 시험 연구는 모두 원발성 골다공증 환자를 대상으로 하였다(Table I).

4. 중재 처방 분석

연구에 사용된 중재 한약 종류를 조사하였다(Table I). 72편의 논문 중 單味處方을 사용한 논문은 22편으로 모두 25종의 單味處方을 사용하여 연구하였다. 그 중 중복되는 單味處方은 葛根, 紅蔘 2가지로 조사되었다. 나머지 50편의 논문은 複合處方을 사용한 연구로 모두 42종의 처방이 연구에 사용되었는데 각 처방의 구성은 Table II에 정리하였다. 이 중 SMO16, Xianlinggubao capsule, Hugu capsule, Qiangguyin의 4가지 처방이 각각 2편의 연구에서 중복되었으며 鹿茸, 牡蠣, 淫羊藿 조합으로 이루어진 처방을 다룬 연구가 4편으로 가장 많았다. 임상 시험에서 사용된 중재 한약은 모두 複合處方이 사용되었으며 單味處方을 사용한 논문은 22편은 모두 rat을 대상으로 하였다.

Table Ⅱ. Configuration of Herbal Compound Used as Intervention.

First author (year)	Herbal compound used as intervention	Configuration of herbal compound
Yu (2012)17)	Samgieumgamibang	Rehmanniae Radix Preparata, Eucommiae Cortex, Achyranthis Radix, Angelicae Gigantis Radix, Lycii Fructus, Hoelen, Paeoniae Radix Alba, Cinnamomi Cortex, Asia Radix, Angelicae Dahuricae Radix, Aconiti Lateralis Preparata Radix, Glycyrrhizae Radix, Clematidis Radix et Rhizoma, Acanthopanacis Cortex, Zingiberis Rhizoma Crudus
Kum (2014)22)	Yoohyangheukho-dan	Aconiti Ciliare Tuber, Angelicae Gigantis Radix, Trogopterorum Faeces, Angelicae Dahuricae Radix, Osterici Radix, Cnidii Rhizoma, Pyritum, Olibanum, Atractylodis Rhizoma
Seo (2017)27)	SMO16	Carthami Flos, Caragana sinica Rehder, Achyranthis Radix, Dipasaci Radix, Eucommiae Cortex, Drynariae Rhizoma
Seo (2020)38)
Cho (2017)30)	Bia-hwan	Picrorrhizae Rhizoma, Quisqualis Fructus, Ginseng Radix, Coptidis Rhizoma, Massa Medicata Fermentata, Hordei Fructus Germinatus, Crataegi Fructus, Atractylodis Rhizoma Alba, Hoelen, Glycyrrhizae Radix, Aloe
Cho (2018)32)	Gojineumja	Rehmanniae Radix Preparata, Dioscoreae Rhizoma, Ginseng Radix, Angelicae Gigantis Radix, Astragali Radix, Phellodendri Cortex, Citri Pericarpium, Hoelen, Eucommiae Cortex, Glycyrrhizae Radix, Atractylodis Rhizoma Alba, Alismatis Rhizoma, Crataegi Fructus, Psoraleae Semen, Schisandrae Fructus
Yun (2020)37)	Cheongawongagam	Eucommiae Cortex, Juglandis Semen, Acanthopanacis Cortex, Zingiberis Rhizoma Crudus
Shi (2017)40)	QiangGuYin	Cervi Cornus Degelatinatum, Lonicerae Flos, Spatholobi Caulis, Gentianae Macrophyllae Radix, Saposhnikoviae Radix, Vespae Nidus, Cinnamomi Ramulus, Cnidii Rhizoma, Astragali Radix, Drynariae Rhizoma, Eucommiae Cortex, Dipasaci Radix
Guo (2018)43)	XianLingGuBao capsule	Epimedii Herba, Dipsaci Radix, Salviae Miltiorrhizae Radix, Anemarrhenae Rhizoma, Psoraleae Semen, Rehmanniae Radix
Gong (2012)51)
Li (2018)44)	Zuogui pill	Rehmanniae Radix, Dioscoreae Rhizoma, Lycii Fructus, Corni Fructus, Achyranthis Radix, Cuscutae Semen, Testudinis Plastrum, Cervi Cornus Colla
	Yougui pill	Rehmanniae Radix, Aconiti Lateralis Preparata Radix, Cinnamomi Cortex, Dioscoreae Rhizoma, Corni Fructus, Cuscutae Semen, Cervi Cornus Colla, Lycii Fructus, Eucommiae Cortex, Angelicae Gigantis Radix
Wang (2011)46)	QiangGuHuoXue-decoction	Rehmanniae Radix Preparata, Angelicae Gigantis Radix, Corni Fructus, Hoelen, Drynariae Rhizoma, Dipasaci Radix, Astragali Radix, Eucommiae Cortex, Cibotii Rhizoma, Corydalis Tuber, Rhei Rhizoma, Curcumae Longae Rhizoma, Eupolyphaga, Notoginseng Radix
Deng (2011)48)	Nourishing liver and kidney	Eucommiae Cortex, Psoraleae Semen, Drynariae Rhizoma, Achyranthis Radix, Corni Fructus, Salviae Miltiorrhizae Radix, Moutan Cortex Radicis, Glycyrrhizae Radix
Chen (2011)49)	Tonifying kidney, resolving blood stasis and strengthening bone	Rehmanniae Radix Preparata, Corni Fructus, Curculiginis Rhizoma, Epimedii Herba, Dioscoreae Rhizoma, Psoraleae Semen, Salviae Miltiorrhizae Radix, Eucommiae Cortex, Achyranthis Radix, Lycii Fructus
Cheng (2012)50)	BuShenHuoXue decoction	Cuscutae Semen, Rehmanniae Radix Preparata, Psoraleae Semen, Eucommiae Cortex, Corni Fructus, Cistanches Herba Angelicae Gigantis Radix, Myrrha, Lycii Fructus, Angelicae Pubescentis Radix, Carthami Flos
Gao (2014)52)	Kidney-tonifying compound	Cervi Parvum Cornu, Ostreae Concha, Epimedii Herba
Wang (2015)53)	Antler prescription
Wang (2015)54)	Reinforcing kidney to strengthen bone
Wang (2020)82)	Kidney-reinforcing traditinoal Chinese medicine
Ma (2015)55)	Enriching kidney and promoting blood flow	Cervi Cornus Colla, Morindae Radix, Rehmanniae Radix Preparata, Dipasaci Radix, Salviae Miltiorrhizae Radix, Codonopsis Pilosulae Radix
Liu (2015)56)	Enriching kidney and promoting blood flow	Eucommiae Cortex, Dipasaci Radix, Cistanches Herba, Rehmanniae Radix Preparata, Angelicae Pubescentis Radix, Achyranthis Radix, Salviae Miltiorrhizae Radix
Zhou (2015)57)	ErXian-tang	Curculiginis Rhizoma, Epimedii Herba, Morindae Radix, Eucommiae Cortex, Angelicae Gigantis Radix, Phellodendri Cortex, Anemarrhenae Rhizoma, Cuscutae Semen
Yao (2016)58)	Strengthening bone receipt	Astragali Radix, Dipasaci Radix, Drynariae Rhizoma, Cervi Cornus Degelatinatum, Eucommiae Cortex, Lonicerae Caulis, Spatholobi Caulis, Cnidii Rhizoma, Vespae Nidus, Cinnamomi Cortex, Gentianae Macrophyllae Radix, Saposhnikoviae Radix
Li (2016)59)	Eucommia ulmoides and Fructus Psoraleae	Eucommiae Cortex, Psoraleae Semen
Lu (2016)60)	BuShenQianPiHuoXue-fang	Rehmanniae Radix Preparata, Dioscoreae Rhizoma, Eucommiae Cortex, Taxilli Ramulus, Angelicae Gigantis Radix, Cyperi Rhizoma, Lycii Fructus, Achyranthis Radix, Cuscutae Semen, Dipasaci Radix, Psoraleae Semen, Corydalis Tuber, Citri Pericarpium
Ge (2016)61)	XuLing invigorating bone prescription	Dipasaci Radix, Atractylodis Rhizoma Alba, Citri Pericarpium, Carthami Flos, Glycyrrhizae Radix
Su (2016)62)	ZhuangGu-decoction	Epimedii Herba, Lycii Fructus, Astragali Radix, Drynariae Rhizoma, Eucommiae Cortex, Achyranthis Radix, Dioscoreae Rhizoma, Atractylodis Rhizoma Alba, Salviae Miltiorrhizae Radix, Notoginseng Radix, Glycyrrhizae Radix
Sun (2016)63)	Osteoking	Citri Pericarpium, Carthami Flos, Notoginseng Radix, Eucommiae Cortex, Ginseng Radix, Astragali Radix, Trionycis Carapax
Zhong (2016)64)	Hugu capsule	Epimedii Herba, Morindae Radix, Polygoni Multiflori Radix, Eucommiae Cortex, Drynariae Rhizoma, Rehmanniae Radix Preparata, Testudinis Plastrum
Yang (2019)77)
Wang (2016)65)	Huang-Qi san	Puerariae Radix, Astragali Radix, Mori Cortex Radicus
Wei (2017)66)	BuShenJianGu-fang	Rehmanniae Radix Preparata, Dioscoreae Rhizoma, Lycii Fructus, Corni Fructus, Achyranthis Radix, Cuscutae Semen, Cervi Cornus Colla, Testudinis Plastrum, Drynariae Rhizoma, Psoraleae Semen, Ligustri Lucidi Fructus
Li (2017)67)	Kidney-tonifying herbal medicine	Aconiti Lateralis Preparata Radix, Cinnamomi Cortex, Cervi Cornus Colla, Rehmanniae Radix Preparata, Lycii Fructus, Corni Fructus, Dioscoreae Rhizoma, Cuscutae Semen, Eucommiae Cortex, Achyranthis Radix, Angelicae Gigantis Radix, Persicae semen, Carthami Flos
Wang (2017)68)	Qing’E formula	Eucommiae Cortex, Psoraleae Semen, Juglandis Semen, Allium Sativum Liliaceae Allii Bulbus
Zhang (2018)69)	BuShenJianGu fang	Epimedii Herba, Psoraleae Semen, Cervi Cornus Colla, Rehmanniae Radix, Astragali Radix, Eucommiae Cortex, Testudinis Plastrum, Achyranthis Radix, Drynariae Rhizoma
Wang (2018)70)	BuShenJiangGu decoction	Corni Fructus, Rehmanniae Radix, Rehmanniae Radix Preparata, Cibotii Rhizoma, Cuscutae Semen, Psoraleae Semen, Achyranthis Radix, Dipasaci Radix, Lumbricus, Glycyrrhizae Radix
Chang (2018)71)	ShengGuMiGu recipe	Rehmanniae Radix Preparata, Corni Fructus, Epimedii Herba, Eucommiae Cortex, Cuscutae Semen, Spatholobi Caulis, Salviae Miltiorrhizae Radix, Dipasaci Radix, Cervi Cornus Colla, Drynariae Rhizoma, Angelicae Gigantis Radix, Achyranthis Radix, Chaenomelis Fructus, Angelicae Pubescentis Radix, Hirudo, Mantidis Ootheca, Oryzae Fructus Germinatus, Saccharum Granorum, Glycyrrhizae Radix
Ren (2018)72)	ShengSuiJianGu capsule	Cervi Cornus Colla, Testudinis Plastrum, Astragali Radix, Rehmanniae Radix Preparata, Angelicae Gigantis Radix, Atractylodis Rhizoma Alba, Puerariae Radix, Curcumae Radix, Lumbricus, Achyranthis Radix, Salviae Miltiorrhizae Radix, Ostreae Concha, Fossilia Ossis Mastodi
Xie (2018)73)	ZhangGuFang decoction powder	Epimedii Herba, Astragali Radix, Eucommiae Cortex, Dioscoreae Rhizoma, Notoginseng Radix, Salviae Miltiorrhizae Radix
An (2019)74)	LongZhong injury capsule	Fossilia Ossis Mastodi, Drynariae Rhizoma, Pyritum, Notoginseng Radix, Myrrha, Eupolyphaga, Angelicae Gigantis Radix, Carthami Flos, Ginseng Radix, Moschus
Zou (2019)75)	DeXianZhuangGu decoction	Rehmanniae Radix Preparata, Epimedii Herba, Testudinis Plastrum, Cuscutae Semen, Salviae Miltiorrhizae Radix, Angelicae Gigantis Radix, Phellodendri Cortex, Astragali Radix, Achyranthis Radix
Wan (2019)76)	DiHuang decoction	Rehmanniae Radix Preparata, Morindae Radix, Corni Fructus, Cistanches Herba, Schisandrae Fructus, Hoelen, Liriopis Tuber, Polygalae Radix, Acori Graminei Rhizoma, Aconiti Lateralis Preparata Radix, Cinnamomi Cortex
Gong (2020)78)	Consolidating origin and improving bone formula	Astragali Radix, Epimedii Herba, Psoraleae Semen, Linderae Radix, Codonopsis Pilosulae Radix, Angelicae Gigantis Radix, Cibotii Rhizoma, Glycyrrhizae Radix
Chen (2020)79)	GuJian decoction	Rehmanniae Radix Preparata, Eucommiae Cortex, Corni Fructus, Drynariae Rhizoma, Achyranthis Radix, Cnidii Rhizoma, Cervi Cornus Colla, Glycyrrhizae Radix, Astragali Radix, Notoginseng Radix, Salviae Miltiorrhizae Radix
Cheng (2020)80)	JinTianGe capsule	Tigridis Os
Yu (2020)81)	Deer horn glue pill	Cervi Cornus Colla, Aconiti Lateralis Preparata Radix, Eucommiae Cortex, Corni Fructus, Rehmanniae Radix Preparata, Cistanches Herba, Achyranthis Radix, Cinnamomi Cortex, Schisandrae Fructus, Morindae Radix, Cuscutae Semen
Liu (2020)83)	BuShenJianPiHuoXue recipe	Psoraleae Semen, Astragali Radix, Salviae Miltiorrhizae Radix, Cistanches Herba, Epimedii Herba, Rehmanniae Radix Preparata
Liu (2020)84)	YaoTongNing capsule	Strychni Semen, Lumbricus, Achyranthis Radix, Glycyrrhizae Radix, Ephedrae Herba, Olibanum, Myrrha, Ephedrae Herba, Bombycis Batryticatus, Atractylodis Rhizoma
Cao (2020)85)	KangGuZengSheng capsule	Rehmanniae Radix Preparata, Spatholobi Caulis, Cistanches Herba, Raphani Semen, Cibotii Rhizoma, Drynariae Rhizoma, Ligustri Lucidi Fructus, Achyranthis Radix, Epimedii Herba

5. 한약 투여기간

한약 투여 기간은 25편의 연구가 12주(3개월)로 가장 많았고, 8주(2개월)가 14편, 24주(6개월)가 9편, 6주가 7편, 16주(4개월)가 3편으로 조사됐으며 4주(1개월), 9주, 13주, 1년, 35일 동안 투여한 연구가 각 2편씩, 2주, 10주, 14주, 15주 동안 투여한 연구가 각 1편씩 있었다. 2주 동안 연구된 1편의 논문을 제외하면 모두 최소 4주 이상의 실험 기간을 두고 연구를 진행하였다(Table I).

6. 실험군 설정 분석

실험 연구에서 설정한 실험군의 전체 개수 및 종류에 대하여 정리하였다. 실험군 개수는 2개부터 14개까지 다양했으며, 선정된 72편의 연구 논문 중 가장 많은 18편에서 4개의 실험군을 설정하였고, 그 다음으로 실험군-대조군, 정상군이나 sham군-실험군-대조군과 같이 2개, 3개로 군을 분류한 연구가 15개씩으로 조사되었다. 가장 실험군이 많은 연구는 An 등³⁶⁾의 연구로 14개의 실험군이 설정되었으며 두 單微處方의 배합 농도에 따라 실험군을 세분화하였다. 이외에도 실험군-저농도, 실험군-고농도나 실험군-저농도, 실험군-중농도, 실험군-고농도와 같이 농도에 따라 실험군을 분류한 논문은 Lim 등¹⁹⁾, Park 등²⁰⁾, Kim 등²⁴⁾의 연구를 포함하여 18편으로 나타났다. 72편의 논문 중 Yang 등²³⁾, Ahn 등³¹⁾의 2편의 논문에서는 한약 투여 방식에 따라 구강투여, 주사투여로 분류된 실험군을 포함하여 실험을 진행하였다(Table I).

7. 대조군 설정 분석

대조군을 설정한 방법 및 양성 대조군에서 사용된 약물에 대하여 분석하였다. 72편의 연구 모두 대조군을 설정한 연구를 진행하였으며, 그 중 양성 대조군을 설정한 연구는 48편이었다. 가장 많은 12편의 실험에서 estradiol 성분을 양성대조군 투여 약물로 사용했으며, 그 다음으로 alendronate을 사용한 실험 10편, calcium carbonate+cholecalciferol 성분이나 Xianlinggubao capsule을 사용한 실험 각각 9편, Gushukang capsule을 사용한 실험은 5편으로 분석되었다. 이외에 alfacalcidol, resedronate 성분이 각 2회, glycirrhizic acid, stilbestrol, raloxifene, Jintiange capsule, Gaitianli, 補中益氣顆粒, 血府逐瘀湯이 각 1회씩 사용되었다(Table I).

8. 평가 지표 분석

골다공증을 회복시키는 한약을 중재로 사용한 후 치료 효과 분석하기 위해 사용한 지표들을 취합하여 정리하였다(Table I). 객관적 평가 지표는 크게 형태학적 관찰 분석(macroscopic analysis), 혈액학적 분석(hematological analysis), 골학적 분석(osteological analysis), 조직학적 분석(histological analysis), 유전학적 분석(genetic analysis)과 뇨검사(urinalysis)를 사용하였다. 형태학적 관찰 분석으로는 body weight, weight gain, bone weight, uterine weight, organ index 등을 지표로 활용했으며, 혈액학적 지표로는 혈청이나 전혈의 estradiol, osteocalcin, calcium, phosphate, alkaline phosphatase, insulin like growth factor (IGF)-1, -2, -3, tumor necrosis factor-α (TNF-α), interleukin (IL)-6, procollagen type 1 N-propeptide (P1NP), β-crosslinked C-terminal telopeptide of type 1 collagen 등을 측정하였다. 골학적 분석으로는 실체현미경이나 micro computed tomography 등을 활용한 bone mineral density (BMD), T-score, 뼈의 칼슘, 인, 콜라겐 등의 수치, 뼈의 강도, 탄성도를 분석한 것을 지표로 활용하였다. 조직학적 분석에서는 hematoxylin and eosin (H&E) 염색 후 광학현미경, 영상분석기를 이용한 지주골량, 지주골 두께, 지주골 길이, 피질골 두께, osteoblast 면적, osteoclast 수 등을 분석하였다. 뇨검사를 진행한 연구는 Lee 등¹⁵⁾, Wang⁴⁶⁾이 작성한 연구가 있었고, phosphate, deoxypyridinoline, pyridinoline을 지표로 활용하였다. 유전학적 분석에는 alkaline phosphatase (ALP), runt-related transcription factor 2 (Runx2), bone morphogenetic proteins (BMPs), estrogen receptor alpha (ERα), matrix metalloproteinase (MMP)-2, -3, -9 등의 osteogenic gene marker를 이용하였다. 임상 연구에서는 상기 지표들 가운데 형태학적 관찰 분석, 골학적 분석, 혈액학적 분석, 뇨검사를 위주로 사용하였고 추가적으로 환자가 호소하는 증상의 변화를 표현하기 위하여 visual analog scale (VAS), traditional Chinese medicine (TCM) syndrome score, short-form 36-Item health survey (SF36) score, Japanese Orthopaedic Association (JOA) lumbar functional score 등을 사용하였다.

9. 치료 효과 분석

각 논문에서 사용된 평가 지표 중에서 뚜렷하게 증가하거나 감소하여 골다공증 개선에 유의한 효과가 있었던 결과들을 정리하였다(Table I). 72편의 연구 중 Yang 등²³⁾의 논문을 제외한 71편의 논문에서 중재로 사용한 한약 투여가 골다공증을 치료 및 예방하는 데 유의한 효과가 있었다.

체중, 뼈의 무게, 자궁의 무게 및 두께 등을 측정하는 형태학적 분석을 시행한 연구 중 여러 연구에서 한약치료가 유의미하게 작용한 결과를 나타냈다. 폐경 이후 골다공증을 대상으로 한 연구에서 골다공증이 유도된 대조군에게 체중 증가가 나타났으며, 뼈의 무게, 자궁의 무게 및 자궁관의 두께 등은 감소하는 것으로 나타났다. 한약치료를 시행한 실험군에서는 체중 증가를 유의미하게 감소시켰으며 뼈의 무게, 자궁의 무게 및 자궁관의 두께를 증가시키는 것으로 나타났다^{14-16,18,25,28,29,32,36,42,48,57,71,72,75)}.

골학적인 분석 지표 역시 한약치료로 모두 호전되는 결과를 보였다. BMD를 지표로 사용한 논문은 총 47편으로, 47편의 모든 연구에서 골다공증 치료를 시행하지 않은 군에 비하여 한약치료를 시행한 군의 BMD가 높은 것을 알 수 있었으며, 그 중 40편의 연구에서는 유의미한 증가가 나타났다^{15-17,19,21,23,31-34,36,38,40,42-44,46,47,49,51-56,58-63,66-70,73-78,80-83,85)}. Do 등¹⁶⁾, Cho 등³²⁾, An 등³⁶⁾의 연구에서 뼈의 강도 증가했으며 Ren 등⁷²⁾의 연구에서는 뼈의 강도, 탄성도가 함께 증가하였다. Park 등²⁰⁾의 연구에서 한약치료 이후 뼈 내의 collagen, pyridinoline 성분이 늘어난 것을 알 수 있었으며, Cho 등³²⁾의 연구에서 칼슘, 인의 수치가 상승하였다. 이외에도 골다공증의 진단 기준으로 흔하게 쓰이는 T-score의 유의미한 증가를 보인 연구결과도 있었다¹⁵⁾.

혈액학적 분석을 시행한 논문은 모두 48편이었다. 골다공증에 한약치료를 적용한 결과 대부분의 연구에서 혈청 calcium, phosphate, estradiol, progesterone, testosterone, IGF-I, IGF-II, insulin like growth factor binding protein-III, PTH, calcitonin, P1NP, bone alkaline phosphatase, bone specific alkaline phosphatase은 증가했으며 osteocalcin, alkaline phosphatase, telopeptide of collagen type I (CTx), deoxypyridinoline, TNF-α, triglyceride, total cholesterol, acid phosphatase, tartrate-resistant acid phosphatase (TRAP)-5a, TRAP-5b, heme oxygenase-1, mean optical density, malondialdehyde는 감소하는 경향을 보였다^{14-16,18-23,25,26,28-34,36,37,40,42-47,49,52,55-57,61,62,64-71,73,74,76,81,84,85)}. 이처럼 한약치료로 조골세포 활성화 및 파골세포 활성 억제와 관련된 혈청 인자들이 조절됨으로써 한약이 골다공증 개선에 긍정적인 영향을 미치는 것을 알 수 있었다. 예외적으로 평가 지표 중 혈청 osteocalcin, ALP, P1NP는 반대의 결과를 보이는 연구도 있었다. Kim과 Kim²¹⁾, Li 등⁴⁴⁾, Liu 등⁵⁶⁾, Li 등⁶⁷⁾의 연구에서 혈청 osteocalcin 수치가 한약치료 후에 증가했으며, Kim 등²¹⁾의 연구에서 혈청 ALP가 한약치료로 감소하였다. 또한 Xie⁷³⁾, Cao 등⁸⁵⁾의 연구에서 한약치료 이후 P1NP가 감소하였다. 농도에 따라 다른 결과를 나타낸 연구들도 있었는데 Zhong 등⁶⁴⁾의 연구에서 TRAP-5a, TRAP-5b의 수치가 고농도 한약치료군에서만 유의하게 감소하였고, 저농도 한약치료군에서는 증가하는 것으로 나타났으며, caboxy-terminal propeptide of type 1 procollagen 수치는 모두 난소제거대조군에 비하여 증가하나 저농도 한약치료군에서 가장 증가한 이후 농도가 오를수록 감소하며 P1NP는 한약 농도에 따라 소폭 증가하기는 하지만 전반적으로 난소제거대조군에 비하여 낮은 수치를 보였다.

지주골량, 지주골 두께, 지주골 수, 지주골 길이, 피질골 두께, 파골세포 수, 조골세포 면적 등을 H&E 염색을 통해 조직학적으로 분석한 결과, 각 연구에서 사용된 한약은 관련 지표들을 개선하는 효과가 있었다. 골다공증 상태의 실험 대상에게는 결합조직의 증가로 인한 지주골량과 피질골의 현저한 감소와 파골세포 수와 조골세포 면적의 증가가 나타났으며 이에 맞서 한약치료는 지주골 및 피질골 관련 지표를 유의미하게 증가시키며 파골세포 수와 조골세포 면적을 감소시키는 것으로 나타났다^{14,16,22,26,28-32,37,42,58,62,65,68,81)}.

유전학적인 분석 지표를 사용한 연구 중에서 한약치료로 증가하여 치료 효과를 입증한 지표들은 transient receptor potential cation channel subfamily V member 5, ERα, osteopontin, proteoglycan, osteoprotegerin (OPG), osteocalcin, Wnt2, β-catenin, low-density lipoprotein receptor-related protein 5, Runx2 expression과 extracellular signal-regulated kinase 2, muscle segment homeobox gene 2, distal-less homeobox 5, mitogen-activated protein kinase, transforming growth factor beta, BMP-2 mRNA expression 등이 있다. 반대로 한약을 통하여 MMP-1, MMP-3, 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1, nuclear factor of activated T-cells, cytoplasmic 1, tartrate-resistant acid phosphatase (TRAP) expression과 mitogen-activated protein kinase kinase 1, IL-1β, TNF-α, leukotriene B4, IL-6, cyclooxygenase-2, nitric oxide synthase 2의 mRNA expression의 지표는 감소하였으며 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine와 receptor activator of nuclear factor kappa- Β ligand (RANKL) positive reaction이 억제되었다. 이에 따라 한약 치료가 관련 유전자 발현의 증가와 감소를 통하여 골다공증의 골흡수 및 골형성을 조절함으로써 골다공증 치료에 기여할 수 있음을 밝혔다^{21,27,34,35,37-39,42,47, 52-55,59,61,81-83)}.

뇨검사를 평가 지표로 활용하여 골흡수 지표를 확인한 연구들도 있었다. Lee 등¹⁵⁾의 연구에서는 뇨중의 칼슘과 인 성분은 유의미한 변화가 없었지만 파골세포에 의해 소변으로 배출되는 deoxypyridinoline 성분은 女貞子를 사용한 군에서 난소제거군에 비하여 유의미하게 감소하였다. Wang⁴⁶⁾의 연구에서는 뇨 중 pyridinoline, deoxypyridinoline 성분이 치료군에서 치료전과 대비하여 감소하였으나 양성대조군에 비하여 유의미한 감소는 보이지 않았다.

환자를 대상으로 한 연구에서는 환자가 주관적으로 호소하는 증상을 객관적 지표로 표현하여 효과를 분석한 연구들도 있었다^{43,44,46,49-51,56,60,66,73,74,77-80,84)}. 해당되는 모든 연구에서 한약치료로 골다공증으로 인한 부위별 통증이 감소했으며 이는 치료 효과에 대한 설문에서의 긍정적인 결과와 VAS, SF36 score, JOA lumbar functional score의 유의미한 개선으로 나타났다. 특히 7편의 연구에서는 골다공증을 腎虛로 변증하여 腰脊疼痛, 下肢萎縮, 脛膝酸軟, 耳鳴 등의 腎虛 증상이 유의미하게 호전되는 것을 TCM syndrome score을 통해 기록했다^{44,51,66,73,74,77,79)}.

10. 안전성 평가

72편의 연구 중에서 총 25편의 연구에서 안전성을 언급 및 평가하였다. 그 중 10편의 연구는 환자를 대상으로 환자가 호소하는 부정적인 증상만을 평가하였고, Shi 등⁴⁰⁾의 연구에서 소화기계 및 전신증상, Li 등⁴⁴⁾의 연구에서 설사, An⁷⁴⁾의 연구에서 오심 등이 발생했으나 모두 가벼운 증상으로 실험 기간 안에 해결되었다. Wang 등⁵⁴⁾과 Chang 등⁷¹⁾의 연구에서는 실제 부작용이 발견되지 않았지만 발생 가능한 부작용에 대하여 언급하였다. 혈액검사를 함께 활용한 나머지 15편 중 5편의 연구에서는 aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase 수치를 통하여 실험연구에 사용된 한약이 간독성을 유발하는지를 판단하였고, 9편의 연구에서는 간독성과 더불어 blood urea nitrogen, serum creatinine 수치를 이용하여 신독성이 나타나는지 확인하였다. 1개의 실험에서는 creatinine, superoxide dismutase를 통해서 실험에 사용된 한약 제제를 통해 신독성이 유발되는지 평가하였다. 관련 혈액검사가 시행된 모든 연구에서 한약으로 인하여 간독성이나 신독성이 유발되는 사례는 관찰되지 않았다(Table I).

골다공증이란 골량 감소 및 미세구조 이상을 특징으로 하는 전신적인 골대사질환으로 뼈가 약해지고 부러지기 쉬운 상태가 되는 질환이다³⁵⁾. 정상적인 생리학적 상태에서는 조골세포와 파골세포의 기능과 활성이 조화롭게 조절되면서 골대사의 항상성이 유지된다. 하지만 관련 분자들의 조절에 불균형이 발생하면서 파골세포는 활성화되고 조골세포는 억제되며 그 결과로 골다공증이 발생한다⁶¹⁾. 이러한 골재형성의 분자적 조절로써 골다공증을 교정하는 여러 약물이 개발되었지만 위장관 장애, 비전형 골절, 심혈관계 질환 등의 부작용이 함께 보고되고 있어 추가적인 약제 연구와 개발이 필요하다⁷⁾. 골다공증 치료에 한약을 사용하는 것은 이러한 부작용에 대한 효과적인 대안이 될 수 있으며 이미 많은 연구들이 지속적으로 시행되어 왔다. 본 연구는 정해진 선정 기준에 따라 72편의 국내외 연구들을 정리함으로써 앞으로 진행될 연구 및 임상에서의 활용에 도움이 되고자 하는 목적에서 작성되었다.

한의학에서 골다공증을 정확히 명시하는 단어는 없으나 黃帝內經 ≪素問⋅痿論≫에 “腎主身之骨髓, … 腎氣熱, 則要脊不擧, 骨枯而髓減, 發爲骨痿. 有所遠行勞倦, 逢大熱而渴, 渴則陽氣內伐, 內伐則熱舍於腎, 腎者水臟也, 今水不勝火, 則骨枯而髓虛, 故足不任身, 發爲, 骨痿, 故下經曰, 骨痿者, 生於大熱也”라 하여 그 임상양상으로 보아 骨痿의 범주에 해당하는 것으로 볼 수 있다. 骨痿는 腎陰虛證, 腎陽虛證, 氣血兩虛證 등으로 병인병리를 해석하여 滋陰補腎, 補腎壯陽, 補益氣血의 치법을 응용하고 있다³⁰⁾.

선정된 72편의 연구들에 사용된 중재 처방을 분석해보면 대부분의 單味 및 複合處方들이 위의 치법에 부합하는 것을 알 수 있었다. 단미 처방을 사용한 19편의 논문 중에서 滋陰補腎, 補腎壯陽, 補益氣血의 치법 기준에 부합하는 약재가 12가지로 나타났다. 그 중 補陽, 補氣하며 腎으로 귀경하는 경우는 何首烏, 鹿茸, 鹿角, 鹿角膠, 益智仁, 巴戟天, 骨碎補, 紅蔘 등이 있었고, 補陰, 補血하며 腎으로 귀경하는 약재들로는 何首烏, 枸杞子, 石斛 등이 있었다. 복합 처방을 사용한 연구 48편 중에서도 37편의 연구에서 補腎을 주된 목표로 하는 중재 한약을 사용하였다. 이외 益氣補血하는 三氣飮加味方¹⁷⁾, 肥兒丸³⁰⁾, 益氣健脾, 生津止渴하는 黃芪散⁶⁵⁾, 散寒止痛, 去風濕 등을 목표로 하는 乳香黑虎丹²²⁾, 腰痛宁胶囊⁸⁴⁾, 溫經通絡, 補氣하는 强骨飮^40,58), 强筋健骨하는 强骨活血湯⁴⁶⁾, 續苓健骨方⁶¹⁾, 恆古骨傷癒合劑⁶³⁾, 金天格胶囊⁸⁰⁾ 등이 있었다. 제2형 당뇨의 합병으로 유발된 골다공증의 경우 生津止渴하는 黃芪散⁶⁵⁾이 사용되었으며 이외 이차성 골다공증에 쓰인 처방은 원발성 골다공증에 쓰이는 처방 경향에서 크게 벗어나지 않았다. 각각의 복합 처방 구성을 분석하여 사용 빈도가 높은 본초를 알아보았다. 地黃, 杜沖이 20번 이상으로 가장 많이 사용되었고, 10번 이상 사용된 빈용 약재는 牛膝, 山茱萸, 黃芪, 骨碎補, 淫羊藿, 當歸, 菟絲子, 鹿角, 續斷, 丹蔘, 補骨脂, 山藥 등이 있었다.

치료 효과에 대한 평가 지표는 형태학적, 혈액학적, 골학적, 조직학적, 유전학적 분석과 뇨검사가 객관적 지표로 사용되었으며, 일부 연구에서는 환자가 주관적으로 호소하는 증상에 대한 여러 지표들도 함께 사용하였다. 여러 연구에서 사용된 형태학적, 골학적 분석 지표에 의하면 한약 치료 후 뼈의 무게, 자궁의 무게 및 자궁관의 두께가 증가하였으며 골밀도, 뼈의 강도, 탄성도, 뼈 내 칼슘, 콜라겐 등이 증가하였다. 조직학적으로 지주골 및 피질골 관련 지표가 유의미하게 증가했으며 파골세포 수와 조골세포 면적이 감소되어 한약이 골다공증 치료에 유의미함을 알 수 있었다. 혈액학적, 유전학적 분석에서 많이 사용된 지표는 혈청 osteocalcin, ALP, calcium (Ca), phosphorus (P), estradiol, CTx, TRAP, P1NP, RANK/RANKL, total cholestrerol, triglyceride, OPG 등이 있었다. ALP, osteocalcin, P1NP는 조골세포 활성화의 대표적인 표지자로 사용되며 CTx, TRAP, RANK/RANKL의 증가는 파골세포의 활성화를, OPG, estrogen의 증가는 파골세포의 억제를 의미한다. 골다공증 발현 이후 감소하는 혈청 Ca, P와 폐경 이후 증가하는 total cholesterol, triglyceride 또한 치료 효과의 지표로 많이 사용되었음을 알 수 있었다⁸⁶⁾. 마지막으로 VAS, TCM syndrome score 등 환자가 호소하는 증상을 객관화시킨 지표들 또한 치료 효과가 있음을 입증하였다. 정리한 72편의 연구 중 71편의 연구에서 한약이 이와 같은 골흡수 표지자와 골형성 표지자 및 골다공증 관련 지표를 개선하여 골다공증을 유의미하게 완화시키는 것으로 나타났다.

안전성을 평가한 결과 뚜렷한 부작용은 발견되지 않았다. 일부 연구들에서 한약 투여 기간에 미약한 전신증상, 소화기계 증상 등이 보고된 바 있으나 가벼운 증상으로 금세 호전되었다. 간독성 및 신독성 관련 혈액검사 지표들은 큰 변화가 없어 한약 치료가 간이나 신장에 무리한 영향을 주지 않았음을 알 수 있었다.

선정된 연구들에 따르면 한약 치료는 골재 형성에 관여하는 여러 분자들을 조절함으로써 골다공증 치료에 유의미한 효과가 있으며 부작용 발생도 뚜렷하지 않았다. 이는 한약 처방이 골다공증 치료에 다양한 지표 개선을 목적으로 적극적으로 활용될 수 있음을 시사한다. 하지만 각 연구에서 사용된 단미처방과 복합처방의 종류 및 구성이 일관성이 없으며, 실험설계와 평가지표 등이 상이하여 본 연구가 특정 처방의 효과나 치료 기전을 명확하게 밝히는 연구에는 미치지 못하였다. 향후 본 연구를 바탕으로 하여 자주 사용되는 단미 및 복합처방을 대상으로 체계적이고 일관성 있는 효과 기전을 밝힐 수 있는 연구가 진행되어 검증된 골다공증 한약 치료제 개발이 이루어지기를 기대한다.

본 연구는 2011년부터 2020년까지 10년간 골다공증에 사용한 한약 효과에 대해 다룬 국내외 동물 실험 및 임상시험 논문 72편에 대한 문헌고찰을 시행하였다. 대다수의 연구에서 한약 복용 이후 뼈의 무게와 강도, 골밀도 등이 증가하였으며 골흡수 표지자와 골형성 표지자 및 골다공증 관련 지표를 개선하였다. 모든 연구에서 골다공증을 한의학적 관점에서 骨痿로 해석하였고, 대다수의 연구에서 이를 腎虛로 변증하여 補腎을 목적으로 한 다양한 한약제제를 중재 처방으로 사용하는 경향을 보였다. 안전성 평가를 시행한 모든 논문에서 한약 사용 중 간독성, 신독성은 나타나지 않았으며 가벼운 증상을 호소했던 소수의 임상 시험 이외에 뚜렷한 부작용은 발생하지 않았다. 이는 한약 처방이 다양한 기전으로 골다공증 치료에 적극적으로 활용될 수 있음을 시사한다. 다만, 근거 수준과 상관없이 검색 기준에 따라 선정된 모든 논문을 포함하였고, 유형별로 연구를 나누지 않아 메타 분석도 시행하지 않았다. 또한 중재로 사용된 한약 처방의 종류가 매우 상이하며, 시험 설계 및 사용한 지표 등도 광범위하여 경향성 파악 이외에 구체적이고 통계학적인 결론에 도달할 수는 없었다. 향후 본 연구결과를 바탕으로 자주 사용되는 한약제제에 대한 치료 효과 및 기전에 대한 보다 많은 연구가 시행되어 골다공증의 신약개발 및 대중적인 임상 활용 등의 다양한 발전이 이루어지기를 기대한다.